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合成生物学点亮木质素增值之路
更新时间：2024-08-15
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    • 合成生物学点亮木质素增值之路

    • Synthetic biology paves the way of lignin valorization

    • 李炳志

      1 ，  

      郭一鸣

      2 ，  
    • 新兴科学和技术趋势   2024年3卷第1期 页码：83-93

    • DOI：10.12405/j.issn.2097-1486.2024.01.009    

      中图分类号： TQ353

    • 纸质出版日期：2024-03-15，

      收稿日期：2024-02-17，

      修回日期：2024-03-02，

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  • 李炳志,郭一鸣.合成生物学点亮木质素增值之路[J].新兴科学和技术趋势,2024,3(1):83-93. DOI： 10.12405/j.issn.2097-1486.2024.01.009.

    LI Bingzhi,GUO Yiming.Synthetic biology paves the way of lignin valorization[J].Emerging Science and Technology,2024,3(1):83-93. DOI： 10.12405/j.issn.2097-1486.2024.01.009.

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    摘要

    木质素是自然界最丰富的芳香化合物来源。然而，受到木质素结构复杂性和异质性的限制，木质素的解聚和转化一直是其可持续利用的主要难题。新兴的合成生物学为木质素有效增值提供了良好的技术支持。本文简要介绍了木质素解聚的多种策略，重点讨论了合成生物学在木质素转化为高附加值化学品的应用，并展望了今后木质素生物转化的研究和应用的关键挑战。

    译

    Abstract

    Lignin is an abundant source of aromatics in nature. However， the sustainable utilization of lignin is continuously confined by its degradation and transformation due to the structural complexity and intrinsic heterogeneity. The emerging synthetic biology provides technical support for lignin valorization. This review introduces briefly several strategies of lignin depolymerization and discusses comprehensively the application of synthetic biology in converting lignin to value-added chemicals. In addition， the challenges of research and application in lignin biotransformation is prospected.

    译

    关键词

    木质素; 合成生物学; 生物转化; 高附加值化学品

    译

    Keywords

    Lignin; synthetic biology; biotransformation; value-added chemicals

    译

    随着对传统化石能源的需求日益提高，天然木质纤维素成为了可持续能源和化学品生产的重要替代来源。木质纤维素主要包含纤维素，半纤维素和木质素。其中，纤维素和半纤维素成键方式单一，得到了广泛的研究和利用，可以用于生物乙醇、乳糖和其他平台化合物的生产［

    1-2］。目前，通常作为副产物的木质素，全球每年产量约1亿吨，其中，纸浆行业每年生产5 000~7 000吨的木质素废液流［3］。这些木质素废液流大部分被作为燃料消耗掉，仅有不到（W/V）质量浓度2%作为粘合剂，表面活性剂和其他增值产品［3］。由于缺乏有效的木质素转化策略和经济可行的技术，大量的工业、农业木质素废弃物无法被有效利用，因此，木质素转化利用成为了新型生物经济下的关键突破口。
    译

    1 木质素的基本组成

    木质素是一种由苯丙烷单元连接的无定形网状聚合物，是植物界中储量仅次于纤维素的第二大生物质资源，是芳香化合物最大的可再生来源。

    译

    木质素的结构是限制木质素高效转化的重要因素之一。木质素的基本结构单元是三种苯丙烷单体，即对香豆醇（H）、松柏醇（S）和芥子醇（G）［

    4］。这三种苯丙烷单体通过醚键（C—O—C）和碳碳键（C—C）等聚合形成异质、高度交联的芳香聚合物（图1）。不同于纤维素等其他天然聚合物使用单一化学键连接，木质素结构中包含了复杂多样的键合基序［5］，如醚键有β—O—4、α—O—4和4—O—5等；碳碳键有β—1、β—β、β—5、5—5等。除了复杂的键合方式外，植物种类、来源、生长条件和生物质的成熟程度等［6］会影响木质素的相对组成（H∶G∶S单元的比例）。这些都造成了木质素的结构多样化和降解抗性，从而显著降低了木质素转化的产率，严重阻碍了木质素转化的经济可行性。
    译

    fig

    图1  木质素的三种主要组成单元及其模型结构

    Figure 1  three units and model structure of lignin

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    2 木质素的解聚

    木质素高值化利用的重要前提是木质纤维素组分的分馏和木质素的解聚。目前已经开发了多种技术来有效分离植物生物质中的木质素并对其进行解聚，进一步生产分子量较小的芳香低聚物和芳香化合物单体［

    7］。然而，如何以高产率获得均一的芳香化合物单体仍然是木质素高值化经济性的重大挑战之一。新兴的分馏技术对于生产适合微生物转化的木质素至关重要。
    译

    2.1 木质素的化学解聚

    化学法处理生物质可以提高其可降解性，从而被广泛地应用到了目前的生物精炼过程中。这些策略中通常使用了酸、碱、氨、氧化试剂、有机溶剂、离子液体等试剂进行木质纤维素的处理，可以改变木质素结构或者对木质素进行解聚。其中，NaOH处理策略由于其成本低、工业使用度高等优势被深入研究。Thring等［

    8］发现木质素的碱性预处理可以有效催化醚键的断裂，将解聚的木质素产量提高了4倍。特别是在苯酚的存在下，5%的NaOH可以完全降解木质素，而仅仅产生1.4%的固体残渣［9-10］。与碱性预处理木质素类似，酸性预处理同样催化木质素醚键断裂来降解木质素，也产生了一定可应用场景。酸碱催化木质素分解过程中总是伴随中间体或者解聚产物的再缩合反应，限制了木质素的深度分解，降低了产物的产量［11］。此外，苛刻的反应条件和副产物的环境污染性也需要进一步优化［12］。除了酸碱预处理木质素，金属催化、离子液体辅助催化、亚临界或超临界流体辅助催化也被广泛应用到木质素处理，表现出了良好的木质素分解性能。然而，高成本、催化剂失活和低转化率、有机溶剂和产物难分离、反应条件苛刻等限制了这些方法的经济实用性。
    译

    最近，木质素优先分馏技术被提出并得到了广泛的研究。还原催化分馏（RCF）是木质素解聚中最有效和最具工业潜力的策略之一［

    13-14］。RCF将溶剂处理后的生物质导入还原性环境中催化醚键断裂，并稳定解聚的中间产物，减少木质素重新缩合，从而以更高的产率获得小分子木质素。例如，在甲醇作为有机溶剂的情况下，搭配多种不同催化剂，RCF可以生产出含有25.1%~54%单体的木质素油［15］。此外，RCF通过引入还原性物质，如氢气等，大幅降低木质素单体的缩合反应，但RCF木质素油中仍然含有部分低聚合度的木质素。这些低聚物通常以二聚体和三聚体为主，通过β—5、β—1、β—β、5—5等化学键相互连接，少量低聚物包含β—O—4和4—O—5键［16］。从RCF中提取的木质素因其高含量的单体和小分子量低聚物而成为下游生物转化极具吸引力的原料。此外，由于木质素被优先分离解聚，纤维素为主的碳水化合物被分离保留，进而通过工艺成熟的生物精炼合成化工产品，这种木质素优先策略可以最大程度利用木质素，从而提高生物质整体利用的经济性和可持续性［17］。这些分馏方案的开发改善了木质素的后续生物转化效率［18］。因此，木质素优先策略被视为一种极具潜力的生物精炼策略，可以通过深度解聚木质素为下游生物转化提供了更高产量的低分子量芳烃和木质素单体。尽管如此，RCF木质素油中的芳烃异质混合物也对生物转化路径设计构建提出了新的挑战［19］。
    译

    简而言之，低分子量木质素或芳烃更有利于生物转化，因此，开发能够有效解聚木质素、降低木质素缩合程度、产出高浓度单体的化学分馏方法至关重要。

    译

    2.2 微生物细胞外解聚木质素

    木质素是一种复杂的天然高分子物质，在植物细胞壁中起到重要的支持作用。在自然界中，以真菌和细菌为主的微生物进化出了复杂强大的酶催化系统，催化木质素分解和转化，也被称为“酶促燃烧”［

    20］。根据催化反应类型，氧化酶分为漆酶、锰过氧化物酶（MnP）、木质素过氧化物酶（LiP）、多功能过氧化物酶（VP）和染料脱色过氧化物酶（DyP）［21］。
    译

    漆酶是一种含铜离子的多酚氧化酶，可以氧化多种木质素衍生的芳烃［

    22］。漆酶首先是从真菌中鉴定出来，随后在细菌中发现并获得更加广泛的研究。漆酶可利用氧气作为电子受体，催化酚类化合物形成不稳定中间体苯氧基自由基，从而引发木质素的裂解。而对于非酚类木质素，漆酶可在小分子介质如1-羟基苯并三唑（HBT）、2，6-二甲氧基苯酚（2，6-DMP）、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）、2，2-联氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二铵盐（ABTS）等的帮助下催化底物裂解反应［23］。最近，从芽孢杆菌属中鉴定出一种新型漆酶LacZ1。与大部分报道的细菌漆酶需要ABTS作为介质发挥催化作用不同，重组LacZ1具有很高的木质素降解能力，并且无需ABTS作为介质［24］。此外，热稳定性和pH的耐受性是漆酶工业应用的重要指标。与真菌漆酶相比，细菌漆酶拥有更优良的热稳定性和更广谱pH值催化活性（4.0~9.0），这对木质素解聚很有吸引力［25-26］。同时，由于细菌漆酶比真菌漆酶小，细菌漆酶也更容易被异源表达、纯化［20］和定向进化，这有利于挖掘细菌漆酶在木质素解聚中的应用潜力。
    译

    过氧化物酶是细菌中另一类重要的木质素分解酶，以H2O2为氧化剂，催化木质素分解［

    23］。其中，锰过氧化物酶（MnP）、木质素过氧化物酶（LiP）和多功能过氧化物酶（VP）被深度研究。MnP和LiP都是糖基化蛋白质，催化反应非常相似，迄今为止均仅发现于真菌中。其中，MnP是最丰富的木质素裂解酶，而LiP具有高氧化还原电位，可氧化其他过氧化物酶难以生物降解的非酚类芳烃［27］。多功能过氧化物酶（VPs）同样广泛地存在于真菌中，是一种双功能酶。它既能像MnP一样氧化Mn2+，也能够如LiP一样氧化各种具有高或低还原电位的物质。由于这种独特的双功能性，VP不仅仅被用于木质素解聚，还可以用于生物质脱木质素［28］和环境污染物生物修复［29］。
    译

    染料脱色过氧化物酶（DyP）是一类新发现的血红素过氧化物酶，可分为A型、B型、C型和D型，A型、B型和C型在细菌中被广泛发现［

    23］。相比之下，D型主要由真菌分泌［30］。尽管DyP基因序列和结构与其他过氧化物酶不同，但它的催化机制与这些过氧化物酶相似，使用H2O2和介质催化木质素的氧化解聚。近年来，多种DyP被证实对木质素及其模型化合物有良好的催化降解性能［31］。例如，来自芽孢杆菌BL5的重组DyP与碱预处理木质素在35oC，pH 5.0的条件下孵育12 h，木质素减少了约27%，并产生更多低分子量木质素降解产物［32］。红球菌中的Mn2+依赖型DypB也表现出了对β-芳基醚木质素模型化合物的分解能力，这种能力通过定点突变获得进一步得到加强［33-34］。与细菌漆酶相似，细菌中丰富的DyP提供了多样的酶工具库，这些DyP易于操作并进一步改良，是降解木质素的新兴潜力。
    译

    总之，上述多种微生物胞外酶表现出了非特异性裂解木质素的能力，这种高效的木质素解聚能力在研究中被进一步加强，并在不同程度应用到了木质素降解中。除了上述木质素分解酶，其他木质素分解酶也被证实参与木质素的解聚。如在细菌和真菌中新发现的β-酯酶，可以降解木质素中最丰富的β-芳基醚［

    35］。简而言之，微生物为催化木质素解聚提供了多种多样的酶，这些酶有效催化木质素分解生成低分子量的木质素衍生芳烃，极大的促进了下游生物转化的原料利用率。
    译

    2.3 木质素解聚的组合策略

    综上所述，化学法和生物法均可实现木质素的分解，产生适合进一步转化的低分子量木质素，从而提高了木质素的综合利用度。然而，大多数的木质素化学分馏过程会引发分解的木质素单体的再缩合反应，形成复杂的异质化合物形式的木质素流。这些异质木质素限制了木质素升值的潜力。此外，尽管生物法转化木质素是一种绿色的转化策略，由于木质素分解酶分泌有限，细菌解聚木质素产生芳香族化合物的能力难以充分发挥。

    译

    因此，开发组合分馏来产生适合生物转化的木质素衍生化合物成为研究热点。这些组合分馏策略可以通过两种方式实现。一种是多种化学解聚方法的组合。Du等［

    36］人开发了一种简单有效的一锅两步法，以多金属氧酸盐（POM）为唯一催化剂将木质素解决为木质素油和单体芳烃，质量分数为74%的木质素被转化为木质素解聚产物，其中芳香族单体达到了45.9%。此外，使用γ-戊内酯从玉米秸秆中分馏出木质素流，随后进行碱水解反应，成功获得了质量分数约8.3%的对香豆酸（p-coumaric acid，p-CA）粗产物，剩余的木质素原料由于温和的皂化作用，仍可重复利用［37］。另一种组合策略是化学法和生物法的结合。如将热解预处理与酶水解相结合，显著提高了玉米秸秆中的p-CA和阿魏酸（Ferulic acid，FA）的产量，产量分别达到2.71和2.18 g/L［38］。化学和混合酶的组合处理通过切割更多的β—O—4和β—5键来解聚木质素，并产生更多的小木质素分子，可溶性木质素的收率为85%［39］。类似地，弱碱性预溶解（4% NaOH（质量分数），25oC，24 h）与纤维素水解酶的组合处理桉木，可以获得95%的木质素流。与单一处理相比，这种组合策略不仅大幅提高了可溶性木质素的产量，并且倾向于产生富含S型木质素分子［40］。此外，漆酶与红球菌的组成的酶-细胞系统可以协同降解牛皮纸木质素，并促进红球菌对低分子量木质素的利用［41］。组合预处理可以高效将木质素从木质纤维素中提取出来，并减少对木质素的改性，促进了木质素的解聚性能，有效提高了木质素进一步利用的潜力［42］。
    译

    3 合成生物学在木质素增值中的应用

    在自然界中，微生物进化出了丰富多样的木质素降解代谢途径。随着科技的进步，越来越多的木质素代谢的生物合成途径被鉴定出来。微生物对木质素的代谢主要通过“生物漏斗”的形式，通常分为上游通路和下游通路［

    43］。上游通路中，木质素衍生的复杂芳烃会通过去甲基化、羟基化、脱氢反应等转化为邻苯二酚，原儿茶酸（Protocatechuic acid，PCA）和没食子酸（Gallic acid，GA）等几种重要中间体。而下游通路则是通过双加氧酶等催化上游通路产生的中间体进行芳环裂解，进入微生物中心碳代谢。
    译

    合成生物学旨在设计、构建和优化代谢途径，或重新设计人工途径来改良微生物，促进木质素的生物转化。目前，利用合成生物学进行木质素高值化得到了广泛的关注。木质素生物转化产生的高附加值化学品主要包括芳香族化学品、木质素衍生芳烃的环形裂解化学品和生物活性分子等（图2）［

    44］。在本篇论述中，我们总结了合成生物学推动木质素增值转化的主要路径及其产品。
    译

    fig

    图2  木质素解聚产物的“生物漏斗”转化

    Figure 2  Biological funneling of depolymerized lignin

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    3.1 芳香化学品的生产

    近年来，微生物对于木质素的代谢和转化路径得到了广泛的研究，并成功获得了一些芳香物质，如芳香族酚酸［

    45］，4-乙烯基苯酚（4-vinylphenol，4VP）［46］，香兰素［45，47］等。这些芳香物质的生产主要依赖微生物代谢木质素的“生物漏斗”途径。此外，无细胞体系中的多酶级联反应也实现了RCF木质素转化为芳香化合物。
    译

    芳香族羧酸是上游通路中常见的产物，其中包括了对羟基苯甲酸（p-Hydroxybenzoic acid，pHBA），PCA，GA，香草酸，水杨酸，肉桂酸等。

    译

    pHBA具有很强的抗菌性能，同时也被广泛地用作一种工业平台化学品。从木质素转化为pHBA主要依赖对香豆基木质素的转化，特别是p-CA。p-CA可以通过三种代谢途径转化为pHBA，分别是辅酶A依赖型氧化途径、辅酶A非依赖型途径和非氧化脱羧途径［

    43］。其中后两者无需p-CA与辅酶A形成硫脂，反应过程简洁。由于p-CA等在下游途径中易于代谢，Jung等［48］设计删除了伯克霍尔德菌BGR1的β-酮己二酸通路中降解pHBA的酶基因phb3和bcl，成功以95%的转化率积累pHBA。随后通过过表达对羟肉桂酰辅酶A合成酶Ⅱ基因phcs Ⅱ，在高浓度p-CA的间歇反应器中实现了pHBA的高效合成，转化率为99%，产量达到了2.73 g/L。与pHBA生物合成不同，GA和香草酸的生物合成涉及了异源酶基因在底盘细胞上的整合，从而提高这些物质的产量。如将羟化酶、O-去甲基化酶和芳基侧链氧化酶引入红球菌PD630中，并增强其本身的去甲基化系统，成功从碱预处理木质素和碱解聚木质素中生产了没食子酸酯［49］。此外，以FA衍生单体为底物，在大肠杆菌中整合阿魏酰辅酶A合成酶、烯酰基辅酶A水解酶/醛缩酶、醛脱氢酶（HFD1）、香草酸О-去甲基化酶（VanAB）和对羟基苯甲酸羟化酶突变体（PobAY385F）能够以97.9%的转化率获得GA［50］。而将底物变为p-CA，仅需将香草酸О-去甲基化酶（VanAB）替换为黄素依赖性单加氧酶HpaBC即可在相同条件下以几乎100%转化率生产GA［50］。类似地，在大肠杆菌中由ADH7启动子引导异源基因表达芳香转运蛋白CouP、原儿茶酸脱羧酶AroY和香兰素降解酶LigV和LigM实现了香草酸的积累，产量达到了约0.4 g/L［51］。此外，pHBA或GA可通过异源表达的新型脱羧酶转化为苯酚或邻苯三酚［52-53］。其中，苯酚是化工行业具有代表性的大宗化学品，而邻苯三酚则是生产药物活性分子的原料。
    译

    4VP及其他2种构型的乙烯基木质素单元广泛用于食品、香精和香水行业，此外，4VP也被视为是石油基苯乙烯的生物基替代品，用于聚合物制造［

    46］。近年来，4VP的生物活性也引起了制药行业的关注。生物转化木质素衍生物生产4VP及其类似物主要采用三种方式，即酶催化、微生物细胞工厂和全细胞催化［46］。这三种方式均依赖关键酶-酚酸脱羧酶（phenolic acid decarboxylase，PAD）。酶催化体系主要是以上游通路产生的p-CA、FA、芥子酸为底物，催化这些酚类底物形成中间体醌甲基化合物，进而断裂碳碳键，产生烯烃并释放一个CO2［54］。如从地衣芽孢杆菌CGMCC 7172中获得的一种溶剂耐受型酚酸脱羧酶BlPAD［55］具有广泛的底物特异性，催化多种酚酸脱羧转化为4VP及其类似物。该酶以95%以上的转化率催化500 mmol p-CA和300 mmol FA，转化为对应的乙烯基苯酚。全细胞催化策略与酶催化思路相同，但是由于无需细胞裂解、酶分离纯化等步骤，更具操作性和成本效益。此外，细胞膜也为静息细胞提供了一定保护，从而提高了对高浓度芳香化合物的耐受性。如含酚酸脱羧酶BlPAD的重组大肠杆菌作为全细胞催化剂可以在含有等体积的环己烷和缓冲液体系中实现4VP的生物转化，产量为129.9 g/L，转化率为85.6%。与前两者有所不同，微生物细胞工厂除了直接作用于底物酚酸，也可以利用预处理的木质素或木质纤维素。细胞工厂不仅能将上游通路中产生的目标底物酚酸被转化为4VP及其类似物，同时可以利用预处理木质素中的其他芳香族单体或糖作为能量来源的碳源，促进细胞的生长。通过删除谷氨酸棒状杆菌对羟基肉桂酰辅酶A合成酶的基因，并引入异源脱羧酶BaPAD，该菌株以p-CA为底物转化4VP的产量可以高达187 g/L［56］。同时，该菌株在8 g/L木质素水解产物上表现也出良好的转化，产量为17 g/L，转化率为73%。这些策略为木质素转化为4VP及其类似物提供了工业应用的可行性，然而酶的溶剂耐受性，木质素衍生物和芳烃产物对地盘细胞的抑制作用，细胞催化中的产物分离效率等挑战性问题仍亟待解决。
    译

    香兰素因其特殊的芳香风味，广泛应用食品和香水制造［

    43］。其次，香兰素也是一种潜力巨大的平台化合物，可以用作药物中间体或生物基聚合物中间体。木质素转化香兰素的生物途径也可分为酶催化、全细胞催化和微生物细胞工厂。其中，酶催化与全细胞催化采用相似的合成策略，从特定木质素衍生物出发，由生物催化剂将其转化为香兰素。一种途径是以FA作为底物，经多种代谢途径生产香兰素［43］。如嗜热放线菌中的阿魏酰辅酶A合成酶（Fcs）和烯酰辅酶A水合酶/醛缩酶（Ech）在大肠杆菌中异源表达，通过温度控制系统促进异源酶的高温活性并在高温下消除了醇脱氢酶的活性，最终实现香兰素的积累。此外，在上述4-乙烯基愈创木酚途径下游引入芳烃双加氧酶Ado，实现了不依赖辅酶的两步催化反应，成功实现香兰素的制备。另一种途径则是使用RCF木质素衍生单体，4-丙基愈创木酚。最新的研究显示，通过级联工程化的丁香酚氧化酶和异丁香酚双加氧酶，成果实现了从50 mmol模式单体4-丙基愈创木酚转化为香草醛，转化率达到了90%［57］。进一步转化实验表明，当使用RCF木质素油作为原料，转化性能有所下降，但仍保留66%的转化率［58］。微生物工厂策略更依赖“生物漏斗”途径，因而选择删除红球菌RHA1中的香兰素脱氢酶，减少香兰素的代谢，从而积累香兰素。改造后的菌株与2.5%小麦秸秆木质纤维，0.05%葡萄糖共同孵育，最终产生96 mg/L的香兰素［59］。酿酒酵母中，通过组合敲除策略构建了能够稳定积累香兰素的底盘菌株，引入人工合成的“生物漏斗”途径，结合蛋白融合、SAM代谢调控、代谢途径优化等调控策略，实现了将木质纤维素衍生的主要单体，包括葡萄糖、木糖、对香豆酸和阿魏酸，向香兰素的同步转化。所得菌株以玉米秸秆水解产物为前体，成功合成1.97 mmol/L香兰素，产率达到10.5 mg香兰素/g碳源［60］。此外，引进转氨酶，香兰素脱氢酶，芳基O-去甲基化酶等下游转化途径，可以将香兰素进一步转化为其他芳香产品，如香草胺［61］，香草酸［44］，PCA［62］等。
    译

    3.2 利用木质素衍生芳烃生产环裂化学品

    除上述芳香类化学品外，木质素分解代谢的关键中间体，p-CA，PCA或儿茶酚等可经下游通路催化裂解，打开芳环，并进一步转化为其他高附加值生物制品，如生物塑料或生物基聚合物单体，生物柴油等［

    26］。
    译

    聚羟基链烷酸酯（PHAs）是一种性能优异的生物塑料。这种塑料与传统石油基塑料的性质相似，但具有良好的生物相容性和生物可降解性，受到了工业与医疗领域的重点关注。恶臭假单胞菌可有效地将木质素衍生的芳烃通过β-酮已二酸代谢途径转化为PHAs［

    43］。研究发现细菌中phaG和alkK基因分别编码的3-羟酰基-酰基载体蛋白（ACP）硫酯酶和长链脂肪酸-辅酶A连接酶是细胞生长与PHAs生物合成的桥梁［63］。已经证明过表达这两种基因及其他PHA合成相关基因可以改善细胞生长并加强PHA的生物合成，此外，删除PHA解聚酶基因和β氧化反应相关基因则进一步提高PHA的产量接近1 g/L［64］。在此基础之上，优化整合木质素分馏与生物转化，使细菌接触到更多可溶解型G型和H型木质素，从而大幅度提升PHA的产量到4.5 g/L，成本降低到了6.18 $/kg［19］。工程化恶臭假单胞菌优异的生物塑料合成能力使得从木质素衍生的芳烃合成的PHAs成为一条有前途的增值途径。
    译

    顺，顺-粘康酸（cis，cis-Muconic acid，MA）是具有一对共轭双键的二羧酸，是重要的平台化学品。木质素衍生的芳烃经由细菌的“生物漏斗”路径，分解代谢产生儿茶酚作为中间体。随后中间体儿茶酚被儿茶酚1，2-双加氧酶CatA催化邻位裂解转化为MA［

    26］。以儿茶酚为底物，删除粘康酸环异构酶CatBC和过表达儿茶酚1，2-双加氧酶CatA的谷氨酸梭菌在分批补料发酵的策略下高效合成了MA，产量为85 g/L［65］。H型或G型木质素衍生芳烃分别在单加氧酶［26］或O-脱甲基酶［66］的参与下代谢为PCA，进而被原儿茶酸脱羧酶转化为儿茶酚，最后邻位裂解产生MA。Vardon等［67］在恶臭假单胞菌中设计使用原儿茶酸脱羧酶AroY取代原儿茶酸3，4双加氧酶PcaHG，同时继续删除粘康酸环异构酶CatB。这一重组工程菌过表达原儿茶酸脱羧酶的情况下分别实现了从p-CA和碱预处理木质素为原料合成MA，产量分别为13.5 g/L和0.7/L。此外，以苯酚，香兰素，松木木质素等不同原料为对象，改良工程菌株也实现了不同程度的MA的生产［26］。这些生物转化证实了木质素转化为二羧酸类化学品的可行性。
    译

    此外，在工程菌中进行代谢工程或引进新的代谢途径等实现多样化的化学品合成，如L-乳酸［

    68］，吡啶-2，4-二羧酸和吡啶-2，5-二羧酸［69］。这些产品丰富了木质素增值的潜力。
    译

    3.3 生物活性物质的生产

    苯丙烷衍生物［

    70］广泛存在于植物的次生代谢中，在植物适应性生长中发挥着重要功能，也是许多生物聚合物的重要组成成分。其中，黄酮类化合物已广泛用于医药，医疗和人类保健［43］。利用木质素解聚单体的芳烃结构特性，微生物可以将这些芳烃转化为黄酮类化合物，如花青素、黄烷酮、黄酮类和类黄酮等，实现木质素升值［71］。与上述升值策略中使用的中间体类似，p-CA，FA和咖啡酸是天然黄酮类化合物合成途径的主要中间体。研究人员采用异源酶选择，基因路线设计，过程优化等多种策略优化大肠杆菌，实现了以p-CA，咖啡酸为底物，合成生产芹菜素，柚皮素，圣草酚，高圣草酚等天然黄酮类化合物［44，72］。这些天然产物具有抗菌消炎，抗氧化，抗肿瘤，心血管保护等多种功效。此外，pHBA等也被开发用作新的合成中间体。如在谷氨酸棒状杆菌中逆转β氧化途径，从而实现由pHBA到白藜芦醇的生物转化［73］。此外，由黄酮类化合物在自然界多以糖基化形式发挥作用，因此，将糖基转移酶整合到地盘菌株的代谢途径种可以实现黄酮类化合物的糖基化，改善其生物活性［44］。
    译

    4 总结与展望

    木质素是一种丰富的可再生资源，是自然界中芳香族化合物的最大来源。木质素分馏和解聚的开发和优化有效改善了预处理产生木质素流的性质，富集了低分子量、溶性的木质素解聚单体。这些芳烃更容易被微生物吸收转化为高附加值化学品。受木质素分解代谢机制的启发，合成生物学利用天然代谢途径或设计新的人工合成途径，实现从木质素和木质素衍生的芳烃合成多种高附加值化学品。本文简述了从木质素衍生芳烃生产芳香族化学品、芳香族分子的环形裂解产物和衍生的增值化学品，生物活性分子的高值路径及其代表性的产品。其中，一些细菌天然表现出对质素优异的降解能力，如红球菌RHA1和恶臭假单胞菌KT2440，因而被进一步改良成高效细胞工厂，用于木质素增值。此外，在模式生物如大肠杆菌和酿酒酵母中成功构建人工木质素转化途径也吸引了较多关注和研究。这些令人振奋的成果证明合成生物学为实现木质素增值的提供了新的机遇。

    译

    尽管如此，异质性仍是木质素增值的主要挑战。高效催化木质素解聚为收率可观的芳香单体对实现高附加值化学品生物合成至关重要。因此，木质素增值的多个步骤仍需系统的优化。首先，开发优化木质素分馏和解聚的工艺，将木质素彻底分解为低分子量和水溶性木质素前体，有助于提高木质素增值的原子经济性。木质素降解酶及木质素降解途径的发掘将是木质素分馏和解聚的重要替代之一。生物法解聚木质素避免了对木质素结构的改性，有利于提供更多水溶性芳香单体，并具备整合进模式菌株中的潜力。其次，探索构建木质素转化为新化学品的合成途径。“生物漏斗”相关的生物合成途径元件的鉴定与改良以及“生物漏斗”外的芳香化合物增值代谢途径的发掘，有助于设计新型人工合成路径，丰富现有的木质素转化途径。此外，探索或构建能够高效利用木质素的微生物底盘细胞是一项漫长而艰巨的任务。其中，作为纤维素发酵乙醇的菌株，酿酒酵母是一种潜力巨大的工程菌株。未来，可以整合各种代谢途径到酿酒酵母中，实现木质素、纤维素和半纤维素的全生物质利用［

    60］。最后，合成生物学平台和基因编辑工具的开发将有助于改善宿主对芳香族化合物的耐受性、pH稳定性、热稳定性、酶循环次数等工业化生产所需参数。合成生物学的深入应用将为木质素增值提供光明且经济可行的前景。
    译

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